段晶晶蒋渊翻译赵双平校对
重要性：使用低剂量阿司匹林作为心血管事件的一级预防仍然存在争议，因为出血风险的增加可能会抵消总体获益。在主要出血事件中，颅内出血与高死亡率和功能受损相关。
目的：评估无症状心血管疾病患者服用低剂量阿司匹林引起颅内出血的风险。
数据源：对PubMed，Embase,CochraneCentralRegisterofControlledTrials和ClinicalTrails.gov进行检索（年1月至年10月30日），筛选和获取文献。
研究类型：随机对照实验。比较低剂量阿司匹林组（日剂量mg）和对照组并分别记录阿司匹林组和对照组中颅内出血作为终点的。
统计学方法：随机效应评估是基于Mantel-Haenszel方法计算的。使用95%置信区间的相对危险度被用于衡量阿司匹林组和对照组的颅内出血风险。
主要观察指标：颅内出血、脑出血、硬膜下或硬膜外出血和蛛网膜下腔出血。
结果：研究纳入了13项以低剂量阿司匹林用于一级预防的随机对照实验，总计名患者。分析随机效应模型的结果表明，与对照组相比，低剂量阿司匹林增加了颅内出血的风险（8项实验，相对风险度1.37；95%CI，1.13-1.66；0名患者中有2例额外的颅内出血患者），硬膜下或硬膜外出血的相对危险性最大（8项实验，相对危险度1.53;95%CI，1.08-2.18）脑出血或蛛网膜下腔出血的相对危险性较小。与对照组相比，与低剂量阿司匹林引起的脑出血风险升高相关的患者基线特征为亚洲种族/族裔和低体重指数。
结论和相关性：在无症状心血管疾病患者中，服用低剂量阿司匹林增加了整体颅内出血风险，且低剂量阿司匹林增加颅内出血风险的效应在亚洲种族/族裔或低体重指数人群中更加显著。
低剂量阿司匹林对心肌梗死和缺血性卒中的继发性预防作用已被证实，其预防复发缺血性事件超过其出血风险。然而，阿司匹林对于有症状心血管疾病的一级预防价值仍具有争议，因为无症状个体发生心血管事件的风险显著低于有症状的动脉粥样硬化性疾病患者，并且出血风险增加可能会抵消使用阿司匹林的总体益处。与服用阿司匹林相关的各种主要出血事件中，颅内出血尤为显著，因其与高死亡风险和终身健康状况较差密切相关。
已发表的meta分析提供了一些相互矛盾的发现，有关阿司匹林作为有症状心血管疾病的一级预防措施是否会增加颅内出血的风险并没有得到一致的结论。此外，服用阿司匹林作为一级预防措施与颅内出血特殊亚型之间的相关性，据我们所知，例如脑出血或硬膜下出血，在已发表的meta分析中没有进行调查。最后，3项近期发表的针对不同人群的大型随机对照实验提供了重要的新数据，个别实验显示服用阿司匹林和颅内出血之间关系的得到的结论是矛盾的。
个体服用阿司匹林作为一级预防措施，有关其颅内出血风险的公开数据不一致，关于颅内出血特定亚型的信息匮乏，因此我们纳入近期公布的临床实验，进行系统性回顾和meta-分析，以阐明阿司匹林作为一级预防药物与颅内出血风险及其亚型之间的定性和定量的联系。
方法：
这项研根据系统性回顾和meta分析首选报告项目（PRISMA）报告指南进行的。
数据源和调查
我们搜索了PubMed(年至年10月30日),Embase(年至年10月30日)和Cochrane数据库（年至年10月30日），并通过ClinicalTrails.gov维护了临床实验注册中心。搜索术语包括：阿司匹林或乙酰水杨酸或ASA，一级预防心血管疾病、糖尿病、健康、老年人高血压、颅内出血、脑出血、实质性出血、硬膜下出血、硬膜外出血、蛛网膜下腔出血、脑出血、出血性中风、ICH、重大出血、不良反应、副作用或安全性。我们把我们的研究限制在人类和临床实验上，没有语言限制。我们同样也回顾了检索到的实验的介绍和讨论部分，相关的评论文章，并发表了meta分析以鉴定其他实验。。我们中的两人（W.-Y.H.andM.L.）独立进行了文献检索、摘要筛选和选择纳入的实验。
研究选择
纳入研究的标准如下：（1）研究设计为随机对照实验；（2）研究包括阿司匹林vs安慰剂或者阿司匹林vs非阿司匹林的比较；（3）报告以下至少一项终点：所有颅内出血、所有出血性卒中、脑出血、硬膜下或硬膜外出血或蛛网膜下腔出血；（4）每组分别报告了总参与者和抵达终点参与者的数量；（5）阿司匹林每日一次摄入量等于或小于mg；且（5）治疗持续时间至少为6个月。排除研究的标准为：（1）参与者患有先前存在的症状性心血管疾病（例如：冠心病、卒中或周围动脉病）；（2）在研究的活动组中使用阿司匹林以外的抗血栓药；（3）在研究的控制组中使用其他抗血栓形成剂；或（4）每天一次阿司匹林的剂量大于毫克。
数据摘要
我们提取了有关基线特征的数据（包括年龄、性别、随访持久性、研究人群和各组患者数量）。我们还从每项试验中提取了颅内出血安全性结果的数据，包括各组颅内出血、脑出血、硬膜下或硬膜外出血、蛛网膜下腔出血患者的数量（阿司匹林和非阿司匹林治疗组）。我们中的两个人（W.-Y.H.和Y.-L.W.）独立地从符合条件的研究中提取了数据。任何分歧的判断均通过联合讨论解决。
质量评定
在每个试验中，偏倚风险（例如序列产生，参与者和人员不知情，结果评估不明晰，结果数据不完整，选择性结果报告以及其他问题）的风险分别由2人评估。我们（W.-YH和ML）使用Cochrane偏倚风险工具。任何分歧的判断均通过联合讨论解决。
数据分析
根据意向治疗原则分析数据。主要终点是与安慰剂组或无阿司匹林组相比阿司匹林与颅内出血的关联性。次要终点是脑出血，硬膜下或硬膜外出血以及蛛网膜下腔出血的风险。在所有试验中，颅内出血，脑内出血，硬脑膜下或硬膜外出血以及蛛网膜下腔出血的定义是一致的。95％CI的相对危险度（RR）用于衡量阿司匹林与无阿司匹林的颅内出血，脑内出血，硬脑膜下或硬膜外出血或蛛网膜下腔出血的风险。当2项或以上研究为给定结果提供足够的数据时，我们基于Mantel-Haenszel方法计算了随机效应估计。
根据患者在不同试验中的代表性程度，对主要终点和次要终点进行亚组分析。大部分患者患有1型或2型糖尿病（15%实验组患者患有糖尿病），种族/族裔（亚洲所有入院患者vs少数亚洲患者），年龄（试验人群的平均年龄65岁vs≥65岁），体重指数（BMI；试验人群的平均BMI25vs≥25和试验的盲法（盲vs不盲）。亚洲和非亚洲种族/族裔的亚组分析是由以下事实驱动的：即亚洲人比非亚洲人有更高的脑出血风险。同样，近期个体水平患者分析表明：对于服用低剂量阿司匹林的患者，主要出血事件的增加发生在体重小于90kg的人群中，而不是大于等于90kg的人群。因为多数实验都报告了BMI，但没有体重，所以我们进行的亚组分析是基于BMI小于25对比BMI大于25。
由χ2统计量和I2的P值评估的异质性用来描述因异质性而不是偶然性引起的变异百分比。我们认为如果I2统计量大于50%，研究水平的评估就具有异质性。我们根据每0名患者的事件数差异和相应的95％CI报道了绝对风险。所有P值均取双侧值，且p0.05时，结果被认为具有统计学意义。通过目测漏斗图评估出版偏倚。Meta分析使用了CochraneCollaboration的ReviewManager软件包（RevMan，版本5）。
结果
我们确立了18篇文章用于详细评估，其中4篇因每天使用一次阿司匹林剂量大于毫克（高于当前标准治疗）而被排除在外，而1篇被排除在外，因为一些入选患者患有症状性而非无症状性外周动脉疾病。我们最终主要分析包括13项比较阿司匹林和对照的随机对照试验，纳入了名患者（补充资料中的图1）。
表中显示了这13项随机对照试验的特征。三项试验比较了糖尿病患者每天服用一次阿司匹林（81至毫克）和安慰剂或不服用阿司匹林。四个试验比较了心血管疾病危险因素至少为1的患者，每天一次75毫克至毫克阿司匹林与安慰剂或不服用阿司匹林。一项试验比较了真性红细胞增多症患者每日一次服用毫克阿司匹林与安慰剂。一项试验比较了无症状，持久性抗磷脂抗体阳性试验结果的患者每天一次81毫克的阿斯匹林与安慰剂。一项试验对健康的老年人进行了每日一次mg阿司匹林与安慰剂的比较。一项试验比较了男性每天一次75mg阿司匹林与安慰剂。一项试验比较了最初健康的女性中每天服用阿司匹林和安慰剂的情况。一项试验比较了踝臂指数低（≤0.95）的患者每日一次mg阿司匹林和安慰剂的使用。
平均患者年龄为42.9至74.0岁。2项试验报告了平均体重：一项试验为58.7千克，另一项试验为82.0千克。在10个试验中报告了平均BMI，范围从24.0到30.7。随访时间从2.3年到8.2年不等。所含试验的Cochrane偏倚评估风险汇总在补充资料图2中。三项试验因不干预而导致绩效偏倚，三项试验因结果数据不完整而导致人员流失。
颅内出血
分析随机效应模型的结果表明，与对照组相比，低剂量阿司匹林与颅内出血风险增加相关（8个试验；0.63％比0.46％；RR，1.37；95％CI，1.13-1.66；I2=0％）（图1A）。与对照相比，低剂量阿司匹林将与0人中另外2次（从1到3）颅内出血相关。由于ASPREE（老年人阿司匹林减少事件）试验15中的患者年龄较大，颅内出血较多，因此改变了总体风险比，因此我们排除了ASPREE试验进行了敏感性分析，发现低剂量阿司匹林相比于对照组并没有显著增加颅内出血的危险性（RR，1.28；95％CI，0.99-1.65）（补充图3）。漏斗图分析上没有证据显示有出版偏倚（补充图4A）
脑出血
分析随机效应模型的结果表明，低剂量阿司匹林与对照组相比，增加脑出血的趋势但无显着关联（10个试验；0.30％比0.24％；RR，1.23；95％CI，0.98-1.54；I2=0％）（图1B）。在漏斗图分析中没有证据显示存在发表偏倚（补充中的图4B）。
硬膜下或硬膜外出血
随机效应模型的少量结果表明，低剂量阿司匹林组与对照组相比，其与硬膜下或硬膜外出血风险增加有关（(4个试验;0.31%vs0.20%;RR,1.53;95%CI,1.08-2.18;I2=0%)(图1C)。与对照组相比，低剂量阿司匹林在0人中会增加1人(从0到2)硬膜下或硬膜外出血。漏斗图分析中没有发表偏倚的证据(附录中的图4C)
蛛网膜下腔出血
分析随机效应模型的结果表明，与对照组相比，小剂量阿司匹林与硬膜下或硬膜外出血的风险增加相关（4个试验；0.31％比0.20％;RR，1.53;95％CI，1.08-2.18）;I2=0％）（图1C）。与对照相比，小剂量阿司匹林将使0人中增加1人（从0到2）出现硬膜下或硬膜外出血。漏斗图分析中没有证据表明存在发表偏倚（补充图4C）。
蛛网膜下腔出血
分析随机效应模型的结果显示，与对照组相比，小剂量阿司匹林具有类似的蛛网膜下腔出血风险（5个试验;0.14％vs0.12％;RR，1.13;95％CI，0.70-1.83;P=.83，表示异构;I2=0％）（图1D）.在漏斗图分析中没有证据显示存在发表偏倚（补充图4D）。
亚组分析
对于脑出血，在亚组分析中的两项分析中指出了潜在的异质性：种族/民族和BMI。与仅对照组相比，小剂量阿司匹林与对照组相比，脑出血的风险增加，而非亚洲人群占大多数（I2=56％）（图2A）。在亚洲人群试验中，脑出血的RR为1.84（95％CI，1.04-3.27;2个试验），而在非亚洲人群试验中，RR为1.14（95％CI，0.89-1.46;8）。与对照组相比，低剂量阿司匹林与平均BMI小于25的人群相对于平均BMI为25的人群发生脑出血的风险增加有关。25或更大（I2=62％）（图2B）。平均人群BMI小于25的试验中脑出血的RR为1.84（95％CI，1.04-3.27;2个试验），而平均人群BMI为25或更高的试验中，RR为1（95％CI，0.79-1.46;5个试验）。否则，在其他亚组分析中未发现明显的异质性（补充图5-9）。
讨论
前的meta分析包括13项涉及13万多名患者的随机对照试验，结果表明，与对照组相比，在无症状性心血管疾病的患者中低剂量使用阿司匹林会增加颅内出血的风险。就颅内出血，脑内出血，硬脑膜下或硬膜外出血以及蛛网膜下腔出血的特定类型而言，所有风险点估计值均增加，提示硬膜下和硬膜外出血的风险增加最大，而硬膜下出血的风险增加最低。人群亚组分析表明，低剂量阿司匹林与亚洲种族/族裔和平均BMI低于25的人群相关的脑出血风险增加的水平相关。
这些不良反应的绝对值是适当的，但在临床上是相关的。在每0例接受小剂量阿司匹林而不是对照治疗的人中，有2例发生颅内出血事件。与动脉粥样硬化性心血管疾病（例如缺血性中风）相关的缺血性事件相比，颅内出血事件通常具有更高的死亡率和更大的失能性。鉴于普通人群中许多人的动脉粥样硬化性心血管事件的风险非常低，因此，如果普遍使用小剂量阿司匹林，颅内出血的不良后果可能会超过小剂量阿司匹林的有益作用。
在这些随机试验人群中，与非亚洲人群相比，亚洲低剂量阿司匹林对脑出血的倾向增加与流行病学观察研究相吻合。多项研究发现，总体而言，亚洲人的出血性中风与缺血性中风的比率高于非亚洲人。西班牙和澳大利亚的大型病例对照研究发现，抗血小板药的使用与普通人群的脑出血风险显着增加。相比之下，流行病学研究发现，亚洲房颤患者抗凝相关颅内出血的风险较高。有人认为这可能是由多种潜在原因引起的，包括脑淀粉样血管病的频率较高，血压不受控制和吸烟。鱼类摄入量较高的饮食（包括具有轻度抗血栓形成作用的ω-3脂肪酸）和环境因素。
在随机对照试验中，低BMI与低剂量阿司匹林摄入脑出血倾向高的相关性也与观察性研究的发现相一致，这些研究发现，低体重和低BMI是较高出血性缺血性卒中发生率的诱发因素。在一定程度上与一级预防试验相关的出血事件，包括颅内和颅外出血事件，在体重小于90公斤的个体中服用小剂量阿司匹林是会增加的，而在体重大于或等于90公斤的个体中则不会。低BMI与低甘油三酯和总胆固醇水平的相关性都是脑出血的已知危险因素。亚洲人种/民族和较低的BMI是有共同差异的。由于目前的调查是一个研究水平，而不是个别患者水平，因此无法进行分析以确定各因素独立导致脑出血风险增加的程度。
当前的研究为预防性小剂量阿司匹林与硬膜下和硬膜外出血的关系提供了更新的观点。先前对用于心血管疾病的一级和二级预防的阿司匹林随机试验的荟萃分析发现，阿司匹林并没有显着增加硬膜下出血的风险。但是，荟萃分析仅包括了1个相关的主要预防措施。随后，又有3项关于硬膜下和硬膜外出血事件的数据报道了另外的一级预防试验，汇总所有4项试验的结果表明，低剂量阿司匹林的使用显着增加了硬膜下和硬膜外出血的风险。这项发现的主要驱动因素是ASPREE试验，15该试验的参与者平均年龄更高为74岁。流行病学研究表明，年龄以及男性，头部受伤史和酗酒是硬膜下出血的常见危险因素。老年人可能容易跌倒或头部受伤，并且脑萎缩程度可能更大在桥接静脉上施加压力，这可能会增加硬膜下和硬膜外出血的风险；这些风险可以通过服用抗血栓药来加强。
局限性
我们的研究有一些局限性。首先，当文献检索未能确定所有相关试验或以主观方式确定选择试验的标准时，meta分析可能会产生偏差。为了降低这些风险，我们在多个文献数据库和临床试验数据库中进行了全面搜索，并使用了明确的准则来进行研究选择，数据提取和数据分析。其次，仅纳入亚洲人群的试验均在日本进行，可能无法完全代表其他亚洲人群。第三，由于这是一项研究水平而非参与者水平的meta分析，因此我们只能分析基线特征与结果之间的单变量而非多元分析。
结论
低剂量阿司匹林用于无症状心血管疾病患者的心血管事件的一级预防与整体颅内出血风险增加有关。由于低剂量阿司匹林对心血管事件的一级预防的益处尚不明确，并且颅内出血的后果通常是灾难性的，因此，这些发现表明，在无症状心血管的个体中使用低剂量阿司匹林应谨慎行事。
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